Protocolo 2017
24/11/2017
SAR
versión 1.2
INTRODUCCIÓN
En
los últimos años han aparecido diversos tratamientos biológicos, con diferentes
mecanismos de acción, para las enfermedades reumatológicas. La mayoría de los
informes sobre eventos adversos son los comunicados en los ensayos clínicos y
en algunas bases de datos de otros países. Los ensayos clínicos poseen
algunas limitaciones: 1) el número de pacientes, entre 2000 a 3000, es
insuficiente para detectar reacciones adversas de baja frecuencia, 2) los pacientes son seleccionados con criterios
de inclusión estrictos, de tal forma que excluyen a niños, mujeres gestantes,
ancianos, pacientes con otras comorbilidades o con tratamientos concomitantes,
población que, en parte, recibirá el medicamento una vez que se haya
comercializado, y 3) la duración del tratamiento en un ensayo clínico es mucho
menor que en la práctica real, por lo resulta difícil detectar reacciones
adversas que aparecen tras períodos prolongados de exposición.
Por estas limitaciones es fundamental seguir
estudiando la seguridad de los
medicamentos una vez comercializados. En los
sistemas de farmacovigilancia establecidos, hay estudios que demuestran la
existencia de un gran porcentaje de subregistros de reacciones adversas, además
no se pueden establecer tasas de incidencia al desconocer el número exacto de
pacientes expuestos.
Es por eso que, con este tipo de terapias de
reciente comercialización y en las que se predice un potencial tóxico elevado,
se necesita establecer bases de datos que complementen a los actuales sistemas
de farmacovigilancia, como son los registros de acontecimientos adversos.
Los registros de acontecimientos adversos
poseen algunas ventajas: 1) si están bien
controlados se pueden obtener datos valederos, con pocos
subregistros, 2) al conocer la población
expuesta, se puede calcular las tasas de incidencia y 3) si se cuenta con un grupo
control de pacientes con la misma enfermedad pero sin exposición al tratamiento
en estudio, se puede también estimar el riesgo de presentar una reacción
adversa.
El único inconveniente de los registros es
que muchas veces tienen un costo elevado ya que se necesita personal para
gestionarlo y, en muchos casos, también es necesario incentivar a los
investigadores para que se mantenga la carga de sus pacientes.
Durante 2007, la Sociedad Española de
Reumatología (SER) y la Liga
Panamericana de Asociaciones de Reumatología (PANLAR) firmaron un acuerdo con
las diferentes Sociedades de Reumatología de Latinoamérica para implementar en
sus respectivos países un Registro de Acontecimientos Adversos tomando como
modelo el español. Este registro es de
vital importancia ya que permitirá conocer e incorporar los datos de una vasta
región, con una población que tiene características epidemiológicas y genéticas
diferentes a los de las poblaciones de países con un alto nivel de desarrollo,
cuyos datos son los que habitualmente son reportados en la literatura.
Por otro lado, será de utilidad para conocer
nuestra realidad, realizar guías locales que contribuyan al manejo de este
grupo de pacientes, permitirán detectar cuáles son los eventos adversos de esta
población, implementar políticas de salud
y compararlas con las de los países centrales.
Objetivos
Los objetivos del proyecto BIOBADASAR son:
1. Identificar acontecimientos adversos
relevantes que aparezcan durante el
tratamiento de enfermedades reumáticas con
terapias biológicas, y estimar su
frecuencia de aparición en la práctica
clínica diaria.
2. Identificar efectos adversos inesperados.
3. Identificar acontecimientos adversos
relevantes que aparezcan tras la suspensión del tratamiento.
4. Estimar el riesgo relativo de aparición de
acontecimientos adversos con terapias
biológicas en pacientes con Enfermedades
Reumáticas comparados a pacientes no expuestos a estos tratamientos.
5. Identificar factores de riesgo de padecer
reacciones adversas con estos tratamientos.
6. Evaluar, en condiciones no experimentales,
el tiempo transcurrido hasta la
suspensión de terapias biológicas en
pacientes con patología reumática, así como los motivos que llevan a dicha
interrupción
No es el objetivo de esta base de datos la
evaluación de eficacia de tratamientos.
Diseño
Este es un estudio observacional, no se
realizará ninguna intervención específica para este registro. Los médicos
participantes no modificarán sus conductas habituales de tratamiento en la
práctica clínica cotidiana. El diseño del estudio no contempla tratamientos
específicos para esta investigación. Se trata de un
registro de tratamiento en el que los pacientes se incluyen a medida que
comienzan la terapia biológica o no biológica, donde se registran los
acontecimientos adversos y la discontinuación del tratamiento. Dado que no sabemos si la exposición puntual
a biológicos tiene efectos a largo plazo consideramos que los pacientes están
expuestos incluso después de interrumpir el tratamiento, al menos para
acontecimientos adversos concretos como cáncer o infecciones lentas, de modo
que el paciente incluido es seguido
durante por lo menos 2 años después de haber suspendido toda terapia
biológica.
Los pacientes que entren en el registro no
serán evaluados a intervalos regulares, sino que se introducirán las
modificaciones —notificaciones— a medida que se produzcan cambios en el
tratamiento o acontecimientos adversos.
Este registro se establece sin fecha límite
de observación, ya que cada vez con más frecuencia están apareciendo otras
moléculas con dianas inmunológicas diferentes, y es posible que, en breve,
dispongamos de un extenso arsenal de terapias biológicas con mecanismos de
acción diferentes, no sólo para el tratamiento de la artritis reumatoide, sino
para otras enfermedades inflamatorias de difícil control.
Los datos se recogerán en una aplicación online diseñada ad
hoc. Estos datos serán monitorizados por una
persona responsable contratada y entrenada para ello y además podrán volcarse a
una base de datos relacional que permitirá obtener consultas para el análisis.
Codificación en BIOBADASAR
A cada paciente se le es asignado automáticamente un código único numérico que
no debe ser cambiado aunque el paciente cambie de centro. El médico responsable
de un paciente deberá notificar, si tuviera lugar, el cambio de centro lo antes
posible, tanto al nuevo responsable en el centro al que acude el paciente, como
a la coordinación de BIOBADASAR, para evitar que su código varíe con la nueva
situación asistencial. Si hubiera pérdida de seguimiento se notificará a la
coordinación y todos centro participante que reciba un nuevo paciente que
estuvo o está siendo tratado con biológicos averiguará si ya había sido
incluido en la base.
Criterios de selección
Para pacientes con terapias biológicas, se incluirán todos los pacientes que:
(a)
inicien tratamiento con terapias biológicas en los centros
participantes,
independientemente de la enfermedad
reumatológica para la que se les indique
b)
se encuentren en tratamiento con terapias biológicas o lo hayan
suspendido, por cualquier causa, siempre y cuando no haya transcurrido más de
un año desde que tomaron por última vez el tratamiento y se disponga de todos
los datos necesarios para el registro (del paciente, del tratamiento y de los
acontecimientos adversos).
(c)
autoricen la recopilación prospectiva de datos según fórmula
indicada en consentimiento informado.
Se trabajará con centros que garanticen un
mínimo de inclusión de 10 pacientes con sus correspondientes controles. No es
criterio de exclusión que el paciente esté incluido en un estudio previo,
siempre y cuando el tratamiento utilizado por el paciente sea conocido.
Grupo
Control:
Por cada paciente con terapia biológica que
se incorpore a la base, se debe incorporar un paciente con similares
características en cuanto a sexo, edad, tiempo de evolución a criterio del
investigador y que no esté recibiendo terapia biológica. Su carga online es
idéntica a la del paciente en estudio.
Variables
y definiciones
1. Definiciones operativas
Acontecimiento adverso relevante: Un acontecimiento adverso relevante es todo suceso desfavorable
que, independientemente de la dosis:
1) Produzca la muerte del paciente,
2) Ponga en peligro la vida del paciente,
3) Precise de ingreso
hospitalario o lo prolongue,
4) Produzca
una discapacidad persistente o importante en el paciente.
5) Acontecimientos médicos importantes que no
pongan en peligro inmediato la vida ni produzcan la muerte pero que comprometan
al paciente o requieran intervención para prevenir alguno de los resultados
enumerados en la definición anterior,
6) todo evento que, a juicio del profesional,
sea de relevancia significativa para la salud del paciente y afecte su calidad
de vida.
Terapia biológica:
es aquella que utiliza fármacos derivados de manipulación
biotecnológica, ya se trate de anticuerpos monoclonales
o de moléculas sintetizadas con el fin de competir con moléculas presentes en
organismos vivos.
En el
momento actual, cumplirían con esta definición en las enfermedades reumáticas
infliximab, etanercept, adalimumab,
rituximab y abatacept.
2. Variables principales
Para el objetivo
descriptivo, la variable principal es el acontecimiento
adverso relevante, que se recoge de dos modos, mediante una pregunta abierta y
en un término basado en la nomenclatura del MedDRA (Medical Dictionary for Drug
Regulatory Activities).
Para el objetivo de valoración de la supervivencia
del tratamiento la variable principal será el tiempo con
tratamiento. Se medirá en días desde el inicio del tratamiento hasta la
interrupción, y la información para calcularla se recogerá en las preguntas de
fecha de inicio y fin del tratamiento. Se considerará interrupción del
tratamiento si no tiene lugar la administración del fármaco tras un período
igual al cuádruplo del tiempo máximo entre dosis (ejemplo: si el período entre
dos dosis de adalimumab es de 15 días, se consideraría interrupción cuando tras
60 días no se vuelve a administrar otra dosis).
Para el objetivo de estimación
del riesgo de
acontecimientos adversos concretos, la variable principal es la frecuencia de acontecimientos
adversos, que se comparará entre los dos grupos, terapia biológica versus
control, para examinar la asociación con el tratamiento con terapias
biológicas.
Aspectos
éticos
BIOBADASAR no incluye datos identificativos
de los pacientes. Los pacientes que no firman el consentimiento informado no
deben ser incluidos en la base de datos. El nombre de los pacientes únicamente
será visible para los investigadores que pertenezcan al centro correspondiente
del paciente. El enmascaramiento de los datos identificativos de los pacientes
estará sujeto a contraseña. La notificación de los acontecimientos adversos a
BIOBADASAR no exime de la obligación de notificar los mismos por los canales
habituales de farmacovigilancia.
Publicación de datos
Anualmente se analizarán los datos y se
publicarán las conclusiones de los mismos en revistas nacionales o
internacionales. Todos los participantes de BIOBADASAR serán co-autores de
dichas publicaciones, siempre que cumplan con informar los datos para la
investigación, aporten al proceso de escritura y aprueben el documento final.
Financiación
El soporte científico y económico de
BIOBADASAR estará dado por la SAR con fondos propios.